Od wieków dzieci całego świata wiedzą, że nocą w ciemnych zakamarkach ich pokojów kryją się potwory. Gdy tylko rodzice ucałują je na dobranoc i zgaszą światło, potwory budzą się do życia i zaczynają straszyć. Dzieci nie zdają sobie jednak sprawy, że potwory nie chcą zrobić im krzywdy - po prostu wykonują swoją pracę...
Monstropolis jest domem dla całej menażerii niesamowitych potworów, które czerpią energię życiową z ludzkich krzyków. W centrum miasta mieści się fabryka "Potwory i spółka". Co noc wyruszają z niej elitarne oddziały potworów, które wkraczają do świata ludzi, by straszyć dzieci i kolekcjonować ich krzyki. Zadanie o tyle trudniejsze, iż potwory wierzą, że dzieci są toksyczne i bezpośredni kontakt z nimi może być fatalny w skutkach. Prezes firmy, pan Moczyknur zdaje sobie sprawę, że fabryka stoi w obliczu kryzysu, bo dzieci nie jest już tak łatwo przestraszyć jak kiedyś.
Najważniejszym potworem w całej fabryce jest James P. Sullivan, zwany Sulley, wysoki na prawie dwa i pół metra niebiesko-zielony stwór z rogami i fioletowymi cętkami. Jego asystentem jest , cytrynowo-zielony potwór o nazwisku Mike Wazowski, z którym przyjaźni się i dzieli pokój.
Potwory wiodą beztroskie życie. Sullivan jest mistrzem w swoim fachu, a jego jedynym konkurentem jest przypominający kameleona Randal, któremu marzy się równie wielka kariera. Mike zabiega o względy Celinki, recepcjonistki w fabryce potworów, która wydaje się odwzajemniać jego uczucia.